10月20日,，我院張雅林教授現(xiàn)代藥物研發(fā)團隊在藥物化學(xué)頂尖期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表了題為 “Exploring disordered loops in DprE1 provides a functional site to combat drug-resistance in Mycobacterium strains”的研究論文,。我院劉吉元副研究員和中科院微生物所代煥琴副研究員為論文共同第一作者,，張雅林教授、田振副教授和中科院微生物所劉宏偉研究員為共同通訊作者,。
結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌等 Mycobacterium 細菌引起的慢性傳染病，位列全球十大死因之一,。近年來,，耐藥結(jié)核菌株的流行加劇了全球抗結(jié)核的嚴峻形勢。作為 Mycobacterium 細菌細胞壁形成中的關(guān)鍵酶,，DprE1已成為抗耐藥結(jié)核的熱門靶點,。DprE1晶體結(jié)構(gòu)中存在兩個缺失的Loop區(qū)結(jié)構(gòu)（Loop I：殘基269~283；Loop II：殘基316~330）,，其功能及在抑制劑研發(fā)中的作用未有研究,。探究這兩個Loop區(qū)與抑制劑的互作并將其用于DprE1抑制劑的定向設(shè)計,，有望獲得抗耐藥結(jié)核活性更高的藥物,。
該研究以DprE1-TCA1的晶體結(jié)構(gòu)為例，基于分子動力學(xué)技術(shù)填補了其中缺失的兩個Loop區(qū)結(jié)構(gòu),，并通過聯(lián)合運用能量分解,、丙氨酸突變掃描和定點突變等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)TCA1附近的Loop II中存在可用于定向設(shè)計新型DprE1抑制劑的新的重要位點Leu317,，從而解決了結(jié)構(gòu)生物學(xué)無法解析disordered Loop區(qū)結(jié)構(gòu)的難題,，并且揭示了這部分缺失Loop區(qū)的重要功能。通過提高TCA1與Leu317位點的疏水作用,，獲得了對DprE1抑制活性及對耐多藥H37Rv抑菌活性均有顯著提升的新型DprE1抑制劑LZDT1及其它結(jié)構(gòu)新穎的抗結(jié)核先導(dǎo)化合物,，其中，抗結(jié)核先導(dǎo)化合物（LZDT1-4）,，已申請中國國家發(fā)明專利和PCT國際專利（PCT/CN2020/125774）,，打破了該靶點已進入臨床研究藥物TCA1同族專利的封鎖，具有很好的授權(quán)前景,。此外,，還發(fā)現(xiàn)通過定向提升DprE1抑制劑和Leu317的疏水相互作用，可以降低抑制劑對DprE1中Cys387位點的依賴,，有效減少了Cys387突變介導(dǎo)的耐藥性,。該研究為靶標藥物復(fù)合物結(jié)構(gòu)中Loop區(qū)功能位點的發(fā)掘和基于缺失Loop區(qū)功能位點定向設(shè)計開發(fā)新型藥物提供了全新的解決途徑；抗結(jié)核先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計的技術(shù),、方法及流程也為團隊靶向害蟲谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的廣譜殺蟲劑增效劑（PCT/CN2021/105643）的創(chuàng)制和細胞自噬抑制劑（ZL201910629554.0）,、靶向線粒體復(fù)合體I的氧化磷酸化抑制劑（CN202110972497.3）等抗腫瘤、抗白血病新型醫(yī)藥臨床前候選化合物的創(chuàng)制提供了寶貴的借鑒,。
基于新功能位點Leu317設(shè)計的活性更優(yōu)的DprE1非共價抑制劑
該研究得到國家自然科學(xué)基金（21503272,、21877124）、博士后科學(xué)基金面上項目（2015M572753）和美國國立衛(wèi)生研究院（7R01GM118467-05）等資助。
原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523421007819
